2024年，ADC領域的熱潮依舊在繼續(xù)。

2023年被業(yè)內認為是中國藥企“出海”元年，多款創(chuàng)新藥成功闖關歐美，對外授權合作規(guī)模再創(chuàng)新高，ADC藥物更是成為中外藥企爭相追捧的“寵兒”。

進入2024年，ADC領域的高熱度依舊。近日，強生宣布成功完成對抗體藥物開發(fā)公司Ambrx Biopharma的收購。此次收購以全現金合并交易的形式完成，總股權價值約為20億美元（約143億人民幣）。公開資料顯示，Ambrx于2003年從斯克利普斯研究所分離出來，是一家專注于通過遺傳密碼擴增技術平臺發(fā)現和開發(fā)下一代抗體偶聯藥物（ADC），以及其他調節(jié)免疫系統(tǒng)的工程療法的生物制藥公司。Ambrx自成立以來獲得多輪融資，2015年6月，由復星醫(yī)藥領投，與厚樸投資、光大控股醫(yī)療健康基金以及藥明康德組成聯盟聯合收購了Ambrx公司。

除此之外，四川百利天恒日前也發(fā)布公告稱，公司已收到與百時美施貴寶就ADC產品BL-B01D1開發(fā)與商業(yè)化許可協議8億美元首付款（按最新匯率計算，約折合人民幣約57.5億）。2023年12月11日，百利天恒全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）就BL-B01D1（EGFR×HER3雙抗ADC）項目達成獨家許可與合作協議。

合作協議生效后，BMS將向SystImmune支付8億美元的首付款，和最高可達5億美元的近期或有付款；達成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高可達71億美元的額外付款；潛在總交易額最高可達84億美元。這筆交易，刷新了中國創(chuàng)新藥出海首付款的最高紀錄。

在資本“寒冬”下，國產創(chuàng)新藥“出海”出現爆發(fā)式增長，這是中國醫(yī)藥行業(yè)開始“解凍”的跡象？

市場機會點何在？

ADC時代大幕盡管剛剛拉開，但行業(yè)也正處于爆發(fā)性增長的前期階段。

尤為明顯的是，在ADC產品的銷售情況下，DS-8201無疑成為當下“網紅”。根據第一三共在2024年初于JPM大會披露的信息所示，其預計2023年總收入可達15500億日元，相較于2022年增長21.2個百分點。其中，在日本收入最高，比例為36.9%，其次是北美地區(qū)，為28.9%。從產品貢獻角度，目前主要為兩個產品，分別是HER2 ADC DS-8201和凝血因子Xa抑制劑Edoxaban。

而第一三共公開的2023年財報結果顯示，DS-8201全年預計總銷售額為3817億日元，其中在美銷售額高達1059億日元。而Edoxaban，2023年第2季度銷售額為1377億日元，預計2023年總額為2773億日元，其在日本銷售額最高。

在第一三共的亮眼表現之下，不少業(yè)內人士也提出，入局者如何獲得較好的市場機會。對此，映恩生物科學委員會主席Antoine Yver博士在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，ADC賽道有很多機會。目前行業(yè)對于ADC的認識還不深刻及全面，細胞毒素ADC藥物也是化療藥物，并不像市場上通常講的“取代化療”。ADC和化療藥物聯合序貫使用，同一個抗體上多個載荷連接子，這些都存在很大的想象空間。

“比如，對于肺癌低表達HER2，在沒有看到HER2的情況下要用ADC，但是臨床前數據表明，并不是沒有表達，而是HER2突變在表面上快速代謝了，這是一個橫向思維方法?！盇ntoine Yver博士稱，無論是已經上市的還是將要上市的ADC藥物，在不同適應癥的應用、治療的不同階段，都需要以全新的方式去理解未滿足的臨床需求，對于大癌種開創(chuàng)一個全新的藥物品類。因此，ADC領域有海量的機會等待大家去發(fā)掘。

“找到獨特的機會點很重要，下一代ADC會是超級‘聰明’的ADC，更具備靶向性。映恩生物正在積極進行這方面的探索。”Antoine Yver博士說。

微境生物醫(yī)藥科技首席執(zhí)行官謝雨禮近日也在行業(yè)論壇上指出，ADC這類藥物屬于組合創(chuàng)新，這種創(chuàng)新方式特別適合中國醫(yī)藥行業(yè)生態(tài)?，F階段，中國醫(yī)藥行業(yè)缺少從0到1的創(chuàng)新，但是，中國擁有全世界最優(yōu)秀的工程師，擅于組合各種各樣復雜的元素，組合以后突然會涌現特別好的性質，而這個性質剛好可以提高藥物的治療窗口。

“下一代的ADC，已經有很多發(fā)展方向，如部分抗體藥物可以通過雙抗解決抑制性，解決快速內吞，抗體選擇性提高，滲透性提高，或者把它做得更加小，或者盡量把活性降低，讓它的旁觀效應盡量好，或者實現抗體的選擇性激活。從技術角度來看，對于ADC藥物市場而言，業(yè)內已經探索出很多的方案，各種規(guī)律可以說已經總結的非常充分，關鍵是在于研發(fā)的藥物究竟要解決哪一些問題？面對什么樣的適應癥？什么樣的臨床患者？然后要根據你想要解決的問題來采取需要的技術，ADC的開發(fā)，需要研發(fā)團隊有整體性的思維?！敝x雨禮說。

破局ADC藥物“內卷”

ADC藥物可以集化療藥物的殺傷力和精準療法的特異性于一身，可以像“魔法子彈”實現對于腫瘤的精準靶向。這也使得ADC藥物變成各家很有競爭力的產品管線路線進入臨床，據智慧芽新藥情報庫顯示，在中國開展的ADC藥物臨床試驗超過1000項，涉及藥企超過百家。

Lakebio Consulting LLC獨立顧問胡朝紅博士認為，過往成功的ADC藥物，實際上能列出來的只有十四五個，從研發(fā)的成功率來說，其實只有8%-10%?，F在的ADC在研項目，做的都是驗證過的靶點，臨床上驗證過的項目，這也使得不少業(yè)內人士認為只要做好ADC就能成功。但是，歸根到底，到底要解決什么問題？研發(fā)的是否能解決未滿足臨床需求？臨床的路徑是什么？注冊的路徑還有沒有？面對ADC的火熱，這些問題還是要比較理性的看待，只有公司做好決策，才能正確判斷臨床風險和注冊路徑。

“大家在研發(fā)過程中，還是把思路能夠更拓寬一些?，F在大家把全部精力都撲在DNA拓撲異構酶I抑制劑(DXd)上，也不一定帶來更好的結果，還要針對不同適應癥、不同靶點，多多思考?！焙t指出，另外，一定需要重視ADC的質量，決定著ADC在臨床上能不能成功，如果質量不到位，是不能指望ADC在臨床上給你帶來完美的結果。只有質量做到位，中國的ADC最終才能在世界上獲得一席之地，才能獲得“出?！钡臋C會。

眾所周知，ADC需要同時兼?zhèn)渖镏苿?、小分子開發(fā)生產、生物偶聯的研發(fā)生產能力，在抗體、偶聯物、毒素三個部分都配合精妙，并不是所有企業(yè)都有這樣的能力。

隨著ADC藥物臨床研究不斷推進、商業(yè)化需求不斷攀升，越來越多原研公司希望CDMO企業(yè)能通過“端到端”的模式，幫助簡化藥物從開發(fā)直至上市階段的CMC歷程和全球供應鏈管理。

藥明合聯首席技術官朱梅英指出，隨著ADC的不斷開發(fā)，市場競爭非常激烈，“我當年參與研發(fā)ADC的時候，全球上臨床的ADC只有四五十個，那時候還是第一代ADC，競爭并不激烈，而現在是完全不同了。以前榮昌生物可以摸索十年做ADC，現在如果還需要十年，就會失去市場競爭力。對于開發(fā)企業(yè)來說，必須在早期研究做好，只要基礎打好了，往后推進就會比較容易?！?/p>

從CXO的角度來看，按照現在的監(jiān)管法規(guī)，在中國不能分段生產。朱梅英指出，對于一家初創(chuàng)ADC企業(yè)而言，需要看自己的情況選擇對應的CXO企業(yè)，畢竟，不同的CXO企業(yè)專長也不一樣。初創(chuàng)ADC也可以給CXO企業(yè)提出全套的方案，讓項目可以順利往前推動，沖擊FDA“出?！?。

“對于ADC新藥研發(fā)企業(yè)來說，想實現速度快，必須把早期研究做扎實，選出優(yōu)秀的分子，但是這個篩選lead分子的過程可能長達數年，我們的integrated discovery service可以幫助客戶快速產生mAb，PL，ADC，用于體外藥效、體內藥效及毒性評價，在10個月內選出表現較優(yōu)的ADC分子。我們在CMC工作把ADC四個大塊（mAb，PL，ADC DS，DP）協同整合，從抗體DNA開始到申報IND，所需時間縮短到小于15個月，一站式的平臺大大地加快開發(fā)的速度?！敝烀酚⒄f。

ADC“出?！背芍餍?/strong>